药明康德内容团队报道

“道阻且长,行则将至;行而不辍,未来可期。”

在人类攻克癌症的漫漫征途中,CAR-T产品的诞生无疑是个重要的里程碑。2017年,两款CAR-T产品相继问世,带领癌症治疗进入了免疫细胞治疗的新时代。而在彼时的中国,一些科学家们也在思索,如何让这些创新的细胞治疗产品尽快惠及到中国患者,吕璐璐博士就是其中之一。

吕璐璐博士最早是血液科临床大夫,主要从事造血干细胞移植临床工作和间充质干细胞研究。在医院工作十余年后,她又在大型医药企业从事新药研发和商业化工作十余年时间。期间,正值全球CAR-T治疗产品取得一系列突破和进展,这唤醒了植根在吕璐璐博士心中已久的梦想——做中国自主研发的创新细胞治疗产品。

“我在国际大型药企做过许多重磅明星药物的研发和商业化工作,彼时那些新药‘R&D’中的‘R(研究)’基本都在海外,只有‘D(开发)’在中国。但在细胞治疗领域,我觉得中国企业有能力和资源建立自己的‘R&D’中心,做自主研发的创新产品。”她说。

2018年6月,吕璐璐博士离开了大型医药公司,满怀信心和希望创立了合源生物并担任首席执行官(CEO),开启了自己职业生涯的全新旅程。成立三年以来,合源生物已取得了阶段性进展。其中,公司首款具有自主知识产权的的CAR-T产品已进入2期临床阶段,并获得中国国家药监局(NMPA)授予的突破性治疗药物品种。同时,合源生物还有多种不同类型的前沿细胞治疗产品正在开发之中。凭借独特的优势,合源生物已得到了十余家投资机构的认可,加上不久前刚刚完成的C轮融资,半年来已融资近10亿元人民币。

近期,吕璐璐博士在接受药明康德内容团队采访时分享了合源生物在免疫细胞治疗领域的创新之路,以及她眼中的细胞治疗的下一波创新方向。

细胞基因治疗:引领新一代创新药研发

21世纪以来,尤其是在过去的十年间,中国的创新药研发取得了蓬勃发展,并经历了多个浪潮。从药物研发类别来看,第一波公司主要聚焦小分子药物的研发,第二波公司侧重于抗体类大分子生物药。而合源生物聚焦的则是新药研发的第三波创新方向——免疫细胞治疗。

免疫细胞治疗有何独特性?“与小分子药物和抗体类药物作用机制不同,免疫细胞治疗是利用人体自身的免疫细胞去治病,药物是以活的‘细胞’的形式存在,这类前沿疗法有望攻克小分子和抗体类药物无法解决的一些难题,为人类攻克癌症等疾病提供新武器。”吕璐璐博士介绍道。

对于如何做出创新的免疫细胞治疗产品,在医院和大型医药公司积累了20多年丰富经验的吕璐璐博士有着清晰的目标,那就是坚持前沿创新技术驱动,以满足临床需求的产品开发为导向,开发具有中国自主知识产权、且患者用得起的药品。

从成立之处,合源生物就与中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)等科研院所和临床中心密切合作。“在小分子、抗体药物领域,医院等科研单位在成药过程中更多的只是承担注册临床研究的角色。而在细胞和基因疗法领域,这点非常不同。因为科研院所此前已经做了很多相关基础研究和源头创新工作,积累了丰富的经验和资源,并且会全程参与到药物成药路径和临床应用的整个环节中。与他们携手,可以通过优势互补,加速将中国自主研发的细胞基因治疗创新技术转化为造福患者的创新药。”吕璐璐博士表示。

该公司的首款产品CNCT19细胞注射液(CD19靶向CAR-T产品)就是源自中国医学科学院血液病医院的长期技术创新积累。据吕璐璐博士介绍,CNCT19从早期的单克隆抗体制备到现在,研发已历时30余年,合源生物拥有其完全自主知识产权。与目前公开的常用CD19靶向CAR-T产品“弹头”序列不同,合源生物的CNCT19具有独特的“弹头”scFv序列,对CD19靶点具有高亲和力和高特异性。此处,其胞内信号的共刺激分子是4-1BB,它们可以增强T细胞对癌细胞的杀伤性并提升药物的安全性。

图片来源:123RF

2019年11月,CNCT19细胞注射液获得NMPA批准开展两项临床试验,分别用于治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病(r/r ALL)、复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤(r/r NHL),这两项研究均已进展到2期临床阶段。其中,CNCT19用于治疗复发或难治性ALL已被NMPA纳入突破性治疗药物品种。

突破性优势如何体现?吕璐璐博士表示,这主要得益于CNCT19在治疗成人复发或难治性ALL中取得的出色结果。“成人复发或难治性ALL患者预后非常差。截止目前,全球范围内还没有CAR-T产品获批治疗这类患者。我们的CNCT19从前期的探索临床研究,到后来的注册1期临床、2期临床,完全缓解率(CR)基本都维持在了90%左右,治疗效果数据稳健,有望为这类癌症患者带来一种全新的治疗选择。”

未雨绸缪,建立产业化核心能力

众所周知,一款新药从出生到来到患者身边,可谓“九死一生”。而CAR-T等细胞治疗产品的成药路径和临床应用更是非常复杂,无成熟经验可循,这一特殊性决定了这一过程势必面临更为艰巨的挑战。

吕璐璐博士也特别指出,对于CAR-T等细胞治疗产品而言,成药路径充满挑战,每一个环节都非常重要,不能有短板,无论哪个环节有短板,都会影响最终成药。尤其研发和产业化两方面面临的挑战同等重要。

而CNCT19在研发和产业化方面的顺利推进,正是得益于合源生物未雨绸缪,在细胞治疗产品的产业化方面的核心能力建设。“过去三年,公司利用首款产品CNCT19细胞注射液,完成了细胞治疗药品快速商业化的核心能力建设,包含早期研发能力、工艺开发与质量体系构建能力、临床开发与注册推进能力、专利保护能力、商业化准备能力等全链条核心能力建设,确保产品能够快速成药和上市。”吕璐璐博士表示。

她还举例:“例如CAR-T产品从医院端到工厂端再到医院端的产品生产和供应上,就与抗体类产品不同。CAR-T产品最终的疗效性,一方面取决于产品本身,另一方面则取决于医院及贯穿于医院和企业的全流程医学质量控制体系。如果在医院端没有建立相应的标准化质量体系,同样的产品在不同医院可能会出现不同的结果。因此,贯穿医院端到企业端的全流程医学和质控体系建立是CAR-T商业化成功非常重要的一环”。

正是基于这一点,合源生物从开展临床研究之初就与医院紧密合作,建立符合标准的全流程医学质控体系。而在产业化生产方面,合源生物也已获得了细胞药物生产基地《药品生产许可证》,为未来产品的快速上市奠定了基础。

“通用型”与“实体瘤”,下一个突破

迄今为止,美国FDA已经批准了5款CAR-T产品。今年6月,中国也迎来了首款获批的CAR-T产品。虽然CAR-T产品的疗效已在临床试验中得到了验证,但其复杂的制备流程在一定程度上限制了这类疗法的广泛使用。另一方面,目前获批的CAR-T产品适应症均为血液癌症,CAR-T在实体瘤治疗方面仍未取得突破。

作为一家专注于开发包含CAR-T在内的免疫细胞治疗产品的新锐公司,合源生物也在探索解决之道。

据吕璐璐博士介绍,目前合源生物已经建立CAR技术平台、基因编辑技术平台、诱导多能干细胞(iPSCs)三个技术平台。依托这些前沿技术,合源生物正在开发单靶点、双靶点等多种类型的CAR-T产品,以及NK细胞、巨噬细胞等其它类型的免疫细胞治疗产品。

“这三个平台之间是互补、联动的。基因编辑平台是改造细胞的工具,是细胞治疗中不可或缺的。iPSC平台可以解决细胞来源的问题。加上CAR技术平台,三个平台优势互补,可以使合源生物建立涵盖不同类型的细胞治疗产品管线,以治疗血液癌症、实体瘤,甚至延伸到自身免疫性疾病、病毒感染等更多的疾病。”她表示。

来源：东方财经网 作者：综合